高糖调控椎间盘退变作用机制的研究进展

李想 孔令俊 邓叶龙 陈杰 张金磊 韩升龙 孟汉杰 王植帅

【摘 要】 椎间盘退变是临床上常见的脊柱关节慢性退行性改变，亦是多种脊柱疾病发生的病理基础。近年来研究发现，高糖生态位是椎间盘退变发生的重要危险因素。阐述高糖对椎间盘中髓核、纤维环、软骨终板的影响及抑制高糖药物对椎间盘退变的的保护作用，旨在为今后进一步开展临床研究提供参考。

【关键词】 椎间盘退变；
糖尿病；
高糖；
作用机制；
研究进展；
综述

椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，

IDD）是一种广泛的肌肉骨骼疾病，也是腰痛发生的主要原因，全球多达80%的人会受到与IDD相关腰背部疼痛的影响，仅在美国，每年治疗花费超过1000亿美元，造成严重的社会经济负担［1］。

椎间盘主要由中央髓核（NP）、外周纤维环（AF）和上下软骨终板（CEP）共同组成［2］。糖尿病（diabetes mellitus，DM）可分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。研究发现，IDD的发生、发展与DM密切相关，T1DM是IDD发生的危险因素，并与IDD的严重程度呈正相关［3］。T2DM病程越长，风险越大，病程 < 10年和血糖控制较好的T2DM患者与单纯IDD患者无明显差异，病程 > 10年且血糖控制不佳是IDD的危险因素［4］，但目前对其确切机制尚不明确。随着对两者研究的不断深入，发现DM患者的高糖生态位可分别通过影响椎间盘中NP、AF和CEP等组织促进IDD进程。本文主要围绕高糖调控IDD的作用机制及抑制高糖药物对椎间盘保护作用展开综述，以期为后续治疗和研究提供参考。

1 高糖对NP的影响

1.1 高糖对NP细胞的影响 高糖可加速椎间盘组织中NP细胞自噬、衰老和凋亡，而自噬本质上是一个重要的细胞内降解过程，它可以清除受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和细胞内病原体，并为细胞所需的能量和功能回收降解成分［5］。同时，自噬在IDD中发挥着重要作用，它既能通过促进NP细胞代谢延缓IDD，也能加速NP细胞的凋亡，进而推动IDD进程［6］。KONG等［7］研究发现，高糖以浓度和时间依赖的方式显著上调成年大鼠NP细胞中Beclin-1、LC3-Ⅱ、Atg3、Atg5、Atg7和Atg12等相关自噬标志物的表达，引起NP自噬水平升高，導致NP细胞自噬死亡。KONG等［8］发现，高糖处理过的成年大鼠NP细胞与对照组相比，SA-β-gal（细胞衰老的重要标志物）阳性染色率更高和p16-pRB（应激性衰老相关蛋白）的表达上调，高糖诱导的成年NP细胞加速衰老可能是DM患者IDD发生的危险因素。FENG等［9］发现，高糖可导致葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4在大鼠NP中显著积累，它们的过表达增加了葡萄糖的细胞内运输，导致ChREBP转录因子的激活；
而ChREBP结合p300与BAX和Puma的启动子结合，激活这两个促凋亡基因的表达，从而诱导NP细胞凋亡，促进IDD进程。

1.2 高糖对脊索细胞的影响 脊索细胞在人类发育早期对椎间盘发挥重要调控作用，可出现在早期NP中，自青春期开始减少，主要通过Fas介导的细胞凋亡逐渐消失，同时被类软骨样细胞（NP细胞）所代替，脊索细胞从NP中消失被认为是IDD发生的起点［10］。WON等［11］研究发现，DM大鼠NP组织中Fas表达程度较对照组大鼠明显升高，表明Fas介导的脊索细胞凋亡在DM大鼠NP中比正常大鼠NP中发生得更早，从而加速了脊索NP向纤维软骨NP的转变。PARK等［12］研究发现，高糖可引起大鼠脊索细胞线粒体损伤（表现为线粒体跨膜电位的破坏增强）诱导其凋亡，并通过释放过多的活性氧（ROS）引起Beclin-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Agt3、Agt5、Agt7和Agt12等自噬相关基因的表达上调，最终导致脊索细胞过度自噬。PARK等［13］发现，高糖释放过多的ROS还可引起大鼠脊索细胞中SA-β-gal、p16-pRB的表达增加，加速脊索细胞衰老，促进IDD进程。因此，高糖可通过提前脊索细胞向NP细胞的转变、上调脊索细胞自噬和加速脊索细胞衰老促进IDD进程。

1.3 高糖对间充质干细胞的影响 间充质干细胞主要来源于骨髓、脂肪组织和脐带血等，可用于治疗多种退行性疾病［14］。间充质干细胞可直接分化为NP细胞，用以补充IDD引起的NP细胞过度凋亡；
同时，当间充质干细胞被周围微环境刺激时，可以通过分泌外泌体、细胞因子和细胞外囊泡等改善周围微环境，促进内源性细胞增殖，抑制细胞外基质降解和剩余NP细胞凋亡［15］。LIAO等［16］研究发现，高糖浓度处理过的间充质干细胞增殖和迁移能力减弱，Caspase-3表达增加、SA-β-gal细胞阳性率升高，SIRT1（促进细胞自噬从而减少其凋亡）、SIRT6（防止细胞凋亡和应激诱导的过早衰老）、缺氧诱导因子-1α（通过抗炎、调控细胞外基质代谢平衡、组织修复等过程保护椎间盘）和GLUT-1（延缓IDD）的mRNA和蛋白表达量显著降低，抑制间充质干细胞功能，促进IDD进程。

2 高糖对AF的影响

AF是椎间盘重要的组成部分之一，可参与到完整的IDD进程之中。当AF组织发生退变时，突出的NP可压迫相关神经组织［17］，这与腰痛的发生关系密切。PANG等［18］研究发现，高糖培养可显著提升大鼠AF细胞凋亡率和Caspase-3/9活性，上调Bax、Caspase-3/cleaved Caspase-3的mRNA/蛋白表达，下调Bcl-2的mRNA/蛋白表达，同时高糖还可显著增加CHOP、ATF-6和GRP78的表达，表明高糖可诱导AF细胞内质网应激；
当抑制内质网应激时，CHOP、ATF-6和GRP78的表达降低，AF细胞凋亡也相应减弱，表明高糖主要通过诱导内质网应激促进AF细胞凋亡。SHAN等［19］研究发现，MAPK通路在细胞增殖、衰老等多种生物活动中发挥着重要作用；
而高糖可通过激活大鼠AF细胞中JNK和p38 MAPK信号通路促进AF细胞凋亡，进一步加速IDD进程。

3 高糖对CEP的影响

CEP上的毛细血管是IVD中营养物质交换的主要通道。CEP组织变性可导致IVD营养物质供应不足，是IDD发生的重要因素［20］；
而CEP细胞异常凋亡、血管侵犯和炎症被认为是CEP变性的重要标志。QUAN等［21］研究发现，DM组小鼠与对照组相比CEP钙化范围更为广泛，CD31（一种血管内皮标记物）表达明显上调，白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平升高，单核/巨噬细胞细胞器更活跃，CEP胶原纤维破坏严重，线粒体损伤明显，表明DM主要通过血管侵犯、单核/巨噬细胞浸润和炎症促进小鼠CEP变性。JIANG等［22］研究发现，高糖以浓度和时间依赖的方式致大鼠CEP中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、Bax表达上调，Bcl-2表达下调，细胞凋亡明显增加；
高糖可诱导大鼠CEP细胞产生过量ROS致CEP细胞线粒体损伤（线粒体膜电位的降低），予以α硫辛酸（线粒体呼吸酶的重要辅助因子）后CEP细胞凋亡率减低。表明高糖诱导产生过量ROS通过线粒体损伤促进大鼠CEP细胞凋亡。

4 抑制高糖药物对IDD的保护作用

4.1 利拉鲁肽与IDD 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

是肠内L细胞分泌的一种关键肠促胰岛素激素，可用于调节葡萄糖和能量稳态，目前被认为是T2DM的有效治疗选择［23］。GLP-1除了对血糖有较好的调控作用外，还被报道在多种组织中发挥调节细胞增殖、分化和凋亡等功能。利拉鲁肽是一种长效GLP-1类似物，作用与其相似，在临床上可广泛用于治疗T2DM［24］。YAO等［25］研究发现，高糖处理组NP细胞中Caspase-3的表达水平、ROS生成显著高于对照组，经利拉鲁肽处理后PI3K/Akt通路活性和ROS生成发生相反变化；
此外，siRNA抑制利拉鲁肽受体可阻断PI3K/AKT通路的激活，表明下游信号通路是通过利拉鲁肽受体介导的；
抑制AKT和利拉鲁肽受体沉默都抵消了利拉鲁肽对高糖诱导的NP细胞凋亡的保护作用，说明利拉鲁肽通过与其受体结合激活PI3K/AKT/Caspase-3信号通路防止NP细胞凋亡，达到保护椎间盘的目的。

4.2 二甲双胍与IDD 二甲双胍是临床治疗T2DM的口服降糖药，研究发现其对IDD有一定的保护作用［26］。LIAO等［27］研究发现，二甲双胍处理的大鼠间充质干细胞可依赖细胞自身的自噬反应释放过多的细胞外囊泡（调节椎间盘中髓核、软骨终板、纤维环功能，维持细胞外基质稳态，减轻炎症反应）用以减少ROS的过多积累而改善NP细胞衰老，延缓IDD进程。TISHERMAN等［28］

认为，可通过抑制核转录因子-κB（NF-κB）抑制椎间盘的炎症反应和分解代谢因子的产生。RAMANATHAN等［29］研究发现，二甲双胍可通过抑制大鼠椎间盘细胞中NF-κB信号通路调控环氧合酶-2表达抑制炎症反应，对椎间盘发挥保护作用。REN等［30］研究发现，IDD过程中NP细胞凋亡相关蛋白P16、P21和P53的表达、SA-β-gal阳性染色率、γ-H2AX（DNA损伤标记物）升高，cGAS-STING信号通路激活，予以二甲双胍处理后NP细胞自噬升高、γ-H2AX（DNA损伤标记物）的表达得到改善、cGAS-STING信号通路受到抑制，表明二甲双胍处理后，自噬被激活，降解受损DNA片段，下调γ-H2AX的表达，从而抑制cGAS-STING信号通路的激活和下游促炎反应的发生，炎症因子释放的减少抑制衰老相关分泌性，最终抑制髓核细胞衰老，保护椎间盘。

4.3 吡格列酮与IDD 吡格列酮是唯一可用的胰岛素增敏剂，广泛应用于糖尿病的治疗，对于胰岛β细胞发挥作用具有很大帮助［31］。研究表明，IL-17通过调节促炎基因表达在IDD中发挥核心作用，IL-17与其他细胞因子合作可诱导出强大的协同效应，特别是与TNF-α［32］。LIU等［33］研究发现，IDD患者血液中IL-17水平明显高于健康患者，而IL-17可通过激活NF-κB、MAPKs和CCAAT/增强子结合蛋白（C/ebp）信号通路上调多种促炎趋化因子和细胞因子水平，进一步促进IDD发生、发展［34］；
予以吡格列酮后可抑制IL-17联合TNF-α诱导的胶原蛋白-2和聚蛋白水平降低，还可通过抑制IL-17或IL-17联合TNF-α诱导的NF-κB通路的激活，发挥抗炎作用，达到延缓IDD进程的目的。

4.4 槲皮素与IDD 槲皮素是天然黄酮类药物，具有抗炎、抗氧化应激和抗凋亡等功能，在改善胰岛素敏感性、抑制高糖等方面发挥重要作用［35］。ZHANG等［36］研究发现，槲皮素可抑制NP细胞ROS生成过多，进而抑制p38 MAPK和mTOR信號通路的磷酸化水平，上调NP细胞自噬抑制其凋亡和细胞外基质降解。SHAO等［37］体外实验研究发现，槲皮素主要以剂量依赖的方式降低IL-1β诱导的基质金属蛋白酶（MMP）-13、MMP-3、IL-6和IL-8等细胞因子水平的升高，并通过激活Nrf2信号通路抑制IL-1β所诱导NF-κB信号通路（促进IDD进程）的活化，发挥保护椎间盘的作用。WANG等［38］研究发现，自噬抑制剂3-甲基ladenine（3-MA）逆转了槲皮素对大鼠NP细胞凋亡和细胞外基质变性的保护作用；
此外，SIRT1酶活性抑制剂EX527抑制了槲皮素诱导的自噬和对NP细胞的保护作用，表明槲皮素通过SIRT1-自噬途径保护NP细胞，防止细胞外基质退变。

4.5 黄芪甲苷与IDD 黄芪甲苷是从中药黄芪中分离的化合物，具有抗炎、抗胰岛素抵抗、抗肿瘤和神经保护等功能，可对DM患者的高血糖起到一定的抑制作用［39］。研究表明，端粒磨损和端粒酶下调是导致细胞衰老和凋亡的主要原因，而黄芪甲苷是有效的端粒酶激活剂，可抗端粒缩短［40］。HONG等［41］研究发现，高糖浓度下NP细胞中端粒酶逆转录酶（在NP细胞中过度表达可通过延长其复制能力来防止细胞周期停滞，抑制NP细胞衰老和凋亡）在mRNA和蛋白水平上的表达均显著降低，端粒长度缩短，提示高血糖可降低TERT蛋白表达，诱导端粒磨损，促进IDD进程。予以黄芪甲苷后NP细胞中TERT表达和端粒长度均增加，表明黄芪甲苷通过增加TERT表达和端粒延长抑制NP细胞衰老及凋亡，从而对IDD起到保护作用。

综上所述，利拉鲁肽、二甲双胍、吡格列酮、槲皮素和黄芪甲苷等作为常用抑制高糖药物均可从不同途径对椎间盘发挥保护作用，有望为治疗DM诱导的IDD提供新选择。

5 小结与展望

DM和IDD均是中老年人群的常见慢性疾病。DM是IDD的重要危险因素，两者在发生、发展过程中有密切联系。IDD的发生、发展是多重致病因素共同作用的结果，DM只是其中之一。研究发现，高糖可分别通过影响椎间盘中NP、AF、CEP加速IDD进程，同时在基础研究中应用相关抑制高糖药物可从不同角度和途径发挥保护椎间盘的作用，在一定程度上證明了DM患者高糖生态位与IDD联系的必然性。然而，高糖和IDD关系复杂，其确切机制尚未阐明，今后还需在两者共同预防、治疗以及作用机制等方面开展更多高质量研究，以期为进一步的临床应用提供新思路、新方法。

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收稿日期：2023-10-19；
修回日期：2023-11-28

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